Carlo V nel XVI secolo la volle più estesa e imponenet. Con il decreto regio del 1522, la trasformò in città regia, separandola da Milazzo e dotandola di una nuova grande cinta muraria.
Ma prima di allora Castroreale vantava già un passato glorioso. A parte i numerosi rinvenimenti archeologici disseminati nelle sue campagne che farebbero pensare ad insediamenti preistorici, nel tardo Medioevo la località era nota con il nome "lu castru". Federico II d'Aragona nel 1324, per soggiornarvi e per dimostrare la sua riconoscenza ad un popolo che gli era stato fedele, fece costruire un castello sulla sua altura più elevata, in località Torace, probabilmente su una preesistente torre araba.
Il casale di Crizzina era divenuto terra nei primi anni del secolo XIV. La sua importanza crebbe nel tempo grazie alla sua particolare posizione di roccaforte con compito di controllo sulla vallata di Milazzo. Purtroppo devastazioni causate dai numerosi terremoti che hanno sconvolto il territorio a partire dal secolo XVII non rendono possibile una letturauniforme di quelle testimonianze.
Si sa per certo che il nucleo originale del suo centro è trecentesco, che si allargò notevolmente nel '500 e che si saturò nella seconda metà del XVI secolo a causa dell'aumento demografico e della costruzione di chiese e conventi all'interno della cinta muraria. Testimoniata anche la presenza di una grossa comunità ebraica, di cui oggi rimane l'arco della sinagoga nei pressi della via Guglielmo Siracusa.
Dopo il terremoto del 1693, Castroreale vide il sorgere di numerosi abitati stile tardo barocco. Ma, in seguito al terremoto del 1783, molti preferirono trasferirsi sulla costa ed iniziò la lenta decadenza del centro montano poi aggravata dalla perdita progressiva di territorio, in seguito all'acquisizione dell'autonomia da parte dei comuni di Barcellona (1815), Rodì Milici (1947) e Terme Vigliatore (1966).